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Entwicklung eines hepatischen in vitro-Testsystems zur sensitiven Detektion von Pyrrolizidinalkaloiden
Projekt
Förderkennzeichen: BfR-LMS-08-1322-454
Laufzeit: 01.04.2010
- 31.12.2011
Forschungszweck: Angewandte Forschung
Die Gruppe der ungesättigten Pyrrolizidinalkaloide (PA) zählen zu den giftigsten bekannten Substanzen. Die PA umfassen in mehr als 400 Alkaloide, die unter anderem im Gemeinen Greiskraut (Senecio vulgaris L.) vorkommen. Aus Vergiftungsfällen durch den Verzehr von kontaminierten Lebensmitteln ist bekannt, dass PA bei Mensch und Tier lebensbedrohliche Leberschäden verursachen können. Im Tierversuch wirken diese Alkaloide krebserregend und in verschiedenen in vitro- und in vivo-Tests genotoxisch. Die toxische Wirkung der PA entsteht durch die enzymatischen Umwandlungen durch die hauptsächlich in der Leber exprimierten Enzyme. Die Wirkmechanismen der PA sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Das Projekt wurde für zwei Jahre geplant. Im Jahr 2010 wurde der Einfluss von Seneciphyl-lin, Senecionin, Retrorsin auf zelluläre Parameter wie beispielsweise Zytotoxizität, Proliferation, oxidativen Stress, ATP-Gehalt und Apoptose untersucht und erste Versuche zur Ab-sorption von PA im Caco-2-Zellmodell durchgeführt. In dieser Antragsperiode sollen die Ab-sorptionsstudien für Retrosin, Seneciphyllin und ihre N-Oxide fortgesetzt werden und mögliche aktive Transportvorgänge aufgeklärt werden. Zusätzlich sollen die natürlich vorkom-menden N-Oxide von Seneciphyllin, Senecionin, Retrorsin auf zelluläre Parameter untersucht werden, Metabolisierungsstudien mit humanem und Ratten-S9-Mix und µ-Array-Analysen zur Aufklärung molekularer Wirkmechanismen in primären Hepatozyten durchge-führt werden. Diese Untersuchungen sollen einen Beitrag zur Aufklärung der Wirkweise/Entfaltung der Toxizität der PA im Menschen beitragen. Des Weiteren sollen die µ-Array-Analysen spezifische Zielgene identifizieren die zur Entwicklung eines in vitro-Testsystems beitragen sollen.
Abschnittsübersicht
Fachgebiete
- Toxikologie