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Speziesunterschiede zwischen Mensch, Kaninchen und Ratte in Struktur und Funktion zentraler fremdstofftransportierender Proteine in der Plazenta
Projekt
Förderkennzeichen: BfR-CHS-08-1322-417
Laufzeit: 01.04.2009
- 31.12.2011
Forschungszweck: Angewandte Forschung
Entwicklungstoxikologische Untersuchungen werden in der Regel tierexperimentell an Ratten bzw. Kaninchen durchgeführt (OECD Testrichtlinie 414). Die Übertragbarkeit der in diesen Studien erhobenen Befunde auf die Situation im Menschen ist jedoch limitiert (Newman et al., 1993), da zwischen den drei Spezies erhebliche Unterschiede sowohl im Aufbau der Plazenta als auch in der Expression von Proteinen, die am Fremdstoffmetabolismus und Transport beteiligt sind, bestehen. Das Wissen um Speziesunterschiede in der Expression dieser Transporter kann, gemeinsam mit dem Wissen um die Substratspezifität dieser Transporter, dazu beitragen, bessere Vorhersagen über die Plazentagängigkeit der Stoffgruppen, die Substrate von ABC-Transportern sind, in Kaninchen, Ratte und Mensch zu treffen. Die im Rahmen des Projektes erhobenen Daten könnten eine bessere Einschätzung der Übertragbarkeit der in tierexperimentellen Testverfahren erhobenen Daten auf den Menschen ermöglichen und somit zur Verbesserung der Risikobewertung bezüglich entwicklungstoxischer Effekte beitragen.Eine der bestimmenden Variablen einer Embryo-/Fetotoxizität ist das Ausmaß des Übergangs einer schädigenden Substanz durch die Plazenta auf den frühkindlichen Organismus. Die Plazentagängigkeit von Fremdstoffen ist weitgehend determiniert durch das Vorhandensein von Transportsystemen in (Syncytio-)Trophoblasten, die je nach Lokalisation und Transportrichtung (maternal - foetal oder foetal - maternal) den Stoffübergang ermöglichen oder verhindern bzw. erschweren. Einige Proteine aus der ATP-Binding-Cassette-(ABC-)Transporter-Familie stellen solche Transportsysteme dar, die in Xenobiotika-empfindlichen oder hochexponierten Geweben (Gehirn, Leber, Niere, Testis) eine wirksame Barriere darstellen und z. B. beim Blut-Plazenta-Übergang eine wesentliche Rolle für die Toxikokinetik zu spielen scheinen.
Abschnittsübersicht
Fachgebiete
- Ernährungsphysiologie