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Zur Rolle der Interaktion mykobakterieller Lipide mit dem zellulären Immunsystem bei der Entstehung und Aufrechterhaltung des tuberkulösen Granuloms (MycoLipid)

Projekt


Förderkennzeichen: FLI-Leitg-08-Ri-0662, 416855889
Laufzeit: 01.07.2019 - 30.06.2022
Forschungszweck: Grundlagenforschung
Stichworte: Pathogenese, Diagnostik, Therapie, Klinische Tiermedizin

Die Tuberkulose ist in vielerlei Hinsicht ein typisches Beispiel für ein One-Health Problem. Während der Erreger der Humantuberkulose, Mycobacterium tuberculosis, in erster Linie Menschen und im Sinne einer Anthropozoonose Nutztiere, wie Rind und Schwein, infiziert, haben die eng verwandten Arten M. bovis und M. caprae ein wesentlich breiteres Wirtspektrum. Neben dem Menschen infizieren sie eine Vielzahl unterschiedlicher Nutz- und Wildtierarten. Den von den genannten Erregern verursachten Erkrankungen ist gemeinsam, dass sie durch chronisch-granulomatöse Entzündungen gekennzeichnet sind. Dabei kommt dem Granulom in der Immunpathogenese der Erkrankung eine zentrale Rolle zu. In aller Regel gelingt es dem Immunsystem nicht, die Erreger zu eliminieren. Es kommt lediglich zu einer Abkapselung innerhalb des Granuloms, wobei dieser Abkapselung ein äußerst dynamische Prozess zugrunde liegt, der von einer ständigen Remontierung aller beteiligten Immunzellen abhängig ist. Sobald die Immunabwehr schwächer wird, bricht dieser Prozess zusammen, die Bakterien gelangen frei und können ggf. weitere Individuen infizieren. Es ist bekannt, dass zahlreiche mykobakterielle Lipide, wie z.B. Phtiocerol-Dimykoceroserat (PDIM), mannosyliertes Lipoarabinomannan (ManLAM) or Trehalose-Dimykolat (TDM), über kanonische Erkennungsmechanismen des angeborenen Immunsystems zur Bildung von Granulomen beitragen. Allerdings ist auch bekannt, dass T Helfer Zellen essentiell für den Aufbau einer gut organisierten, schützenden Granulomstruktur sind. Arbeiten unserer Gruppe am Meerschweinchenmodell belegen, dass durch die Auseinandersetzung mit Mykobakterien prominente T Zellpopulationen induziert werden, die spezifisch auf MHC-ii und CD1-restringierte, mykobakterielle Lipidantigene reagieren. Das Meerschweinchen ist ein für Untersuchungen zur Tuberkulose besonders geeignetes Kleintiermodell, da es nach Infektion mit Mykobakterien dieselben granulomatösen Veränderungen zeigt wie der Mensch oder das Rind. Basierend auf eigenen Beobachtungen und Literaturrecherchen postulieren wir, dass diese lipid-reaktiven T Lymphozyten in besonderer Weise zur Bildung und Strukturierung des Granuloms beitragen. Unter Zuhilfenahme der diversen Methoden, die in unserer Gruppe in den vergangenen Jahren für das Meerschweinchenmodell etabliert wurden, sollen im Rahmen des beantragten Projektes die entsprechenden Lipidantigene und Immunmechanismen identifiziert werden, die zum Aufbau und zur Aufrechterhaltung des Granuloms erforderlich sind. Die Arbeit soll zu einem vertieften Verständnis der komplexen Interaktion zwischen Immunsystem und Mykobakterien beitragen. Nur so kann es letztlich gelingen, neuartige Präventions- und Bekämpfungsstrategien gegen die Tuberkulose des Menschen sowie der Tiere zu entwickeln.

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