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Einfluss der Kettenlänge von Perfluoralkansäuren auf deren Toxizität sowie molekulare Charakterisierung der hepatotoxischen Effekte von PFOA auf Proteomebene
Projekt
Förderkennzeichen: BfR-LMS-08-1322-327
Laufzeit: 01.04.2008
- 31.12.2010
Forschungszweck: Grundlagenforschung
Perfluoralkansäuren (PFAAs) werden für die Herstellung diverser industrieller Produkte benötigt. Sie sind chemisch und biologisch inert und stellen globale Kontaminanten von Was-ser und Böden dar. Der Verbraucher nimmt die Substanzen vor allem oral mit der Nahrung auf. Belastete Lebensmittel sind insbesondere Trinkwasser, Fisch, Eier und Wild (Stellungnahme des BfR zu PFOS und PFOA in Lebensmitteln vom 11.09.2008).
Die Leitsubstanz Perfluoroctansäure (PFOA) der PFAAs ist gut toxikologisch charakterisiert und wurde in einer Stellungnahme der EFSA vom 21.02.2008 bewertet. In dem Gutachten werden Empfehlungen für weitere Forschungsaktivitäten gegeben, u.a. in Bezug auf die Aufklärung des Wirkmechanismus von PFOA auf molekularer Ebene. So ist zwar bekannt, dass PFOA seine lebertoxische Wirkung über die Aktivierung des nuklearen Rezeptors PPARalpha ausübt, jedoch werden auch andere, PPARalpha-unabhängige Mechanismen diskutiert, die bisher nur unzureichend untersucht worden sind. Das hier beantragte Projekt zielt darauf ab, exakt der Frage nachzugehen, die von der EFSA und dem BfR in deren Stellungnahmen thematisiert wurden. Ziel ist es, experimentelle Daten über weitere Aktivierungsmechanismen von PFOA zu generieren, die einen wissenschaftlich substantiellen Beitrag zur Risikobewertung von PFOA leisten können.
Ergebnis: Die Untersuchungen zu den Effekten der Perfluoroktansäure auf das Proteom der humanen hepatozellulären Karzinomzelllinie HepG2 zeigten einen Einfluss auf diverse Proteine der zellulären Stressantwort, des Proteinmetabolismus und der Zellstruktur. Hinweise auf mögliche PPARalpha-unabhängige Signalwege lieferte die Netzwerk-Analyse Ingenuity®, die einen Zusammenhang zwischen den identifizierten Proteinen herstellte. Im Mittelpunkt steht dabei der Hepatozyten-nukleäre Faktor 4alpha (HNF4alpha) als zentraler Regulator, dessen Aktivität durch PFOA beeinflusst wird.
Abschnittsübersicht
Fachgebiete
- Toxikologie
