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Einfluss von natürlich vorkommenden Fettsäuren auf die Bioverfügbarkeit und den Metabolismus von polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen am Beispiel von Benzo[a]pyren
Projekt
Förderkennzeichen: BfR-LMS-08-1322-544
Laufzeit: 01.03.2013
- 31.12.2016
Forschungszweck: Angewandte Forschung
Der polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoff Benzo[a]pyren (B[a]P) ist ein ubiquitär vorkommender Umweltkontaminant, der primär mit der Nahrung aufgenommen wird. B[a]P entsteht unter anderem beim Grillen von Fleisch oder beim Räuchern. Die Resorption von B[a]P im Darm ist abhängig von der Dosis und der Matrix in der es aufgenommen wird. Die Bioverfügbarkeit wird beispielsweise bei gleichzeitiger Aufnahme von Fett erhöht und durch Ballaststoffe verringert. Eine neue Studie zeigt, dass bei einer Behandlung von Caco-2-Zellen mit Ölsäure die Expression des ABC-Transporters ABCG2 reduziert wird und dadurch auch das ABCG2-Standardsubstrat Mitoxantrons verringert transportiert wird (Aspenstroem-Fagerlund et al., 2011). Das ABCG2 transportiert jedoch auch Xenobiotika wie beispielsweise Phase II-Konjugate des B[a]P und verringert somit die orale Bioverfügbarkeit dieses karzinogenen Umweltkontaminanten. Ziel dieser Studie ist es, die molekularen Mechanismen einer Co-Aufnahme von den natürlich am häufigsten vorkommenden Fettsäuren (Myristin-, Palmitin-, Stearin-, Öl-, Linol-, Linolensäure) und dem Efflux von B[a]P und seinen Metaboliten in einem Modellsystem der humanen intestinalen Barriere (Caco-2-Zellmodell) zu charakterisieren. Dies umfasst einerseits Wirkungen der Fettsäuren auf die die Zellviabilität ausdifferenzierter Caco-2-Zellen, andererseits auf die Genexpression prominenter intestinaler Effluxcarrier, die die orale Bioverfügbarkeit von Substanzen verringern. Dies soll dazu beitragen, den Mechanismus einer Co-Aufnahme zu verstehen und damit ein verbessertes Verständnis für das Zusammenspiel von natürlichen Nahrungsbestandteilen und Lebensmittelkontaminanten zu erhalten.
Der polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoff Benzo[a]pyren (BP) ist eine ubiquitär vorkommende Umweltkontaminante, die primär mit der Nahrung aufgenommen wird. BP entsteht unter anderem beim Grillen von Fleisch oder beim Räuchern. Beim Grillen enstehen immer komplexe Mischungen an PAK. Die drei am häufigsten vorkommenden PAK sind Fluoranthen (FLU) mit 297 µg/kg, Pyren (PYR) mit 354 µg/kg und BP mit 157 µg/kg. Der Einfluss dieser Mischung auf molekulare Wirkungen und die Metabolisierung des Pro-Kanzerogens BP sind bis jetzt jedoch weitestgehend unbekannt. Daher sollten im Rahmen dieses Projektes die Wirkungen des Vorkommens des BP in einer binären und tertiären Mischung in Bezug auf Zytotoxizität, Induktion der Genexpression BP-relevanter Fremdstoff-metabolisierender Enzyme, der Induktion/Transaktivierung nukleärer Rezeptoren und auf die Metabolisierung untersucht werden. Es zeigten sich nur sehr geringe Effekte auf die Zellviabilität unabhängig von der Zellbehandlung in HEK293-, HepG2- und ausdifferenzierten Caco-2-Zellen. In Caco-2-Zellen konnte auf Genexpressionsebene durch die Mischungen im Vergleich zur BP-Monoexposition ein inhibitorischer Effekt auf die CYP1A1-Expression detektiert werden. Bei der Analyse der Aktivierung des AhR ließ sich jedoch dies nicht beobachten. Hier änderte sich die Aktivierung nicht, wenn BP in Mischungen vorkam. Bei der Untersuchung der Transaktivierung des CAR zeigen sich starke Effekte bei Monoexposition mir PYR und FLU, die bei Exposition in Mischung jedoch zurückgehen. Der Einfluss der Mischungen auf den Metabolismus des BP in ausdifferenzierten Caco-2-Zellen konnte nicht abschließend geklärt werden, da die Analysen noch ausstehen. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass eine Aufnahme des Pro-Kanzerogens in einer Mischung sich Effekte auf molekularer Ebene nachweisen lassen. Hier konnte besonders ein Rückgang der Effekte beobachtet werden. Um jedoch eine weiterreichende Aussage zu treffen, müssen weitere Endpunkte analysiert werden.
Abschnittsübersicht
Fachgebiete
- Toxikologie
