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Modellierung des 'Toxoms' kultivierter menschlicher Hepatozyten (LivSys)
Projekt
Förderkennzeichen: BfR-LMS-08-1334-219
Laufzeit: 01.12.2013
- 30.06.2016
Forschungszweck: Angewandte Forschung
Auf Exposition gegenüber toxischen Substanzen reagieren Hepatozyten mit der Aktivierung von ‚Stress-Antwort Signalwegen‘. Dies dient dazu, das zelluläre Gleichgewicht wiederherzustellen. Mit Hilfe von ‚Omics‘ Daten ist es möglich, einen Überblick zu erhalten, welche ‚Stress-Antwort-Signalwege‘ in welchem Ausmaß aktiviert sind. Muster und Intensität der aktivierten Stress-Signalwege ermöglichen wiederum Rückschlüsse auf die beteiligten toxischen Mechanismen. Dieses Projekt basiert auf einer schon von uns etablierten Datenbank mit Affymetrix Daten hepatotoxischer Substanzen in kultivierten menschlichen Hepatozyten. Unter Einsatz von ‚Trainings-‚ und ‚Validierungssubstanzen‘ wollen wir modellieren, welche ‚Stress-Antwort-Signalwege‘ aktiviert werden und als ‚Alerts‘ für die toxikologische Risikobewertung herangezogen werden können. Im bioinformatischen Abschnitt dieses Teilvorhabens sollen auf der Grundlage etablierter Transcriptomics und Proteomics Daten durch Verwendung kommerzieller Bioinformatik-Software und Kooperation mit der AG Rahnenführer/ WP1 aus Expressionssignaturen in vivo und in vitro, die nach Exposition mit gentoxischen und nicht-gentoxischen Substanzen erhalten wurden, zugehörige Pathways und Netzwerke sowie Kategorien von Stressantworten zugeordnet werden. Im laborexperimentellen Abschnitt dieses Teilvorhabens werden etablierte humane Zelllinien mit ausgewählten Testsubstanzen inkubiert und die erhaltenen Expressionssignaturen vergleichend analysiert um zu erfahren, ob mit den erhaltenen Stress-Response Netzwerken eine ähnliche Kategorisierung wie bei den primären Hepatozyten erreicht werden kann. Mit den Daten soll die Entwicklung von alternativen, tierversuchsfreien hepatischen Modellsystemen für die Erkennung kanzerogener Stoffeigenschaften weiter vorangetrieben werden. Die Ergebnisse können weiterhin einen Beitrag für die Entwicklung weiterer Modellsysteme leisten, mit denen auch Effekte auf andere Organe erfasst werden können.
In der LivSys-Pilotphase wurde am IfADo als zentrales Ergebnis ein Set von sieben Markergenen identifiziert (7 Gen-Signatur), die in humanen primären Hepatozyten unter dem Einfluss von hepatotoxischen Substanzen dereguliert werden. Am BfR wurde eine Prävalidierungsstudie zur Verifizierung der Prädiktivität dieser Markergene durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten eine gute Übereinstimmung mit den Daten, die am IfADo generiert wurden, so dass die Robustheit des in vitro-Testsystems laborübergreifend demonstriert werden konnte.
Dies bildet die Basis für den Erfolg der zukünftigen Arbeiten, die im Hinblick auf das Folgeprojekt LivSys-Transfer geplant sind. Darüber hinaus wurde die Charakterisierung der molekularen Effekte von acht perfluorierten Substanzen (PFAS) realisiert. Die Untersuchung der Aktivierung von insgesamt neun humanen nukleären Rezeptoren durch diese Substanzen wurde in der LivSys-Pilotphase abgeschlossen. Es konnte gezeigt werden, dass die Substanzen in erster Linie den Kernrezeptor PPAR aktivieren und die anderen untersuchten Rezeptoren – wenn überhaupt – nur in geringem Maße aktivieren. Diese Daten sollen mit Genexpressionsdaten korreliert werden, sobald diese vorliegen.
Abschnittsübersicht
Fachgebiete
- Biotechnologie
- Toxikologie
