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Etablierung von Testsystemen zur Identifizierung epigenetisch wirksamer verbrauchernaher Substanzen
Projekt
Förderkennzeichen: BfR-CPS-08-1322-593
Laufzeit: 01.03.2014
- 31.12.2017
Forschungszweck: Grundlagenforschung
Der Term Epigenetik beschreibt das Phänomen von vererbbaren Veränderungen in der Genexpression ohne Veränderungen der Nukleinsäuresequenz der DNA. Bekannte Mechanismen sind verschiedene kovalente Modifikationen an Histonen sowie der DNA-Methylierung. Dieser sogenannte epigenetische Code ist jedoch keineswegs statisch, sondern unterliegt während der Lebensspanne eines einzelnen Organismus präzisen und wohl koordinierten Veränderungen. Besonders im Laufe der Entwicklung von der befruchteten Eizelle hin zu einem reproduktionsfähigen adulten Organismus kommt es zu umfassenden genomweiten Veränderungen, die letztendlich zur Ausprägung von gewebs- bzw. zelltypspezifischen Genexpressionsmustern führen. Aber auch im adulten Organismus spielen epigenetische Mechanismen eine wichtige Rolle, so z.B. bei der Regeneration von Geweben (z.B. Darm oder Haut) oder auch pathologischen Prozessen wie der Entstehung von Krebs. Inzwischen gibt es eine enge Verknüpfung mehrerer diagnostischer epigenetischer Veränderungen mit verschiedenen Krankheitsbildern und Entwicklungsstörungen. Wissenschaftliche Studien weisen darauf hin, dass besonders während der Embyonalentwicklung ein sensitives Expositionsfenster für chemikalieninduzierte Veränderungen des epigenetischen Codes existiert. Im schlimmsten Fall kann eine solche pränatale Exposition zu Fehlbildungen bei Neugeborenen oder aber auch zu später auftretenden Krankheiten bzw. einer erhöhten Disposition für bestimmte Krebsarten führen. Trotz der Wichtigkeit für den Verbraucherschutz ist aus toxikologischer Sicht bisher relativ wenig über epigenetische Noxen und deren Wirkmechanismen bekannt. Das hier vorgeschlagene Projekt soll deshalb zunächst die Mechanismen adverser Effekte epigenetischer Noxen anhand verschiedener Modellsubstanzen in etablierten in vitro Systemen untersuchen. Mittelfristiges Ziel dieser Arbeiten ist die Etablierung einer in vitro-Methode zur Identifizierung potentieller epigenetischer Noxen, da diese mit den zur Verfügung stehenden Testsystemen bisher nicht spezifisch identifiziert werden können. In den letzten Jahren konnte verstärkt gezeigt werden, dass einige der nicht-genotoxisch wirkenden Chemikalien ihre Wirkung über epigenetische Mechanismen entfalten, was zu Entwicklungsschäden und Ausbildung anderer chronischer Erkrankungen führen kann. Die Aufklärung der Wirkweise und die Identifizierung von epigenetisch aktiven Substanzen ist daher für den gesundheitlichen Verbraucherschutz von allergrößter Bedeutung [3]. Umso mehr, als da bisher keine Testsysteme zur gezielten Identifikation solcher Substanzen zur Verfügung stehen. Um die epigenetische Wirksamkeit von Chemikalien und Xenobiotika in einem spezifischen und hochdurchsatztauglichen System untersuchen zu können, wird in diesem Projekt auf Basis des murinen embryonalen Stammzellassays (EST) ein in vitro System etabliert, welches dabei helfen soll epigenetische Wirkmechanismen besser zu charakterisieren und neue Biomarker zu identifzieren. Das System als solches wurde bereits in der letzten Antragsperiode unter Verwendung von Valproin- und Retinsäure (VPA bzw. RA), zwei Modellteratogenen, erfolgreich etabliert. Die Vorarbeiten zeigten, dass zelluläre Exposition gegenüber VPA und RA zu vergleichbaren Missregulationen bei der DNA-Methylierung und der Aktivität chromatinmodifizierender Enzyme führt, die sich aber im Hinblick auf Wirkfenster und Detailmechanismen unterscheidet. Auch wurden erste weitere beteiligte Transkritptionsfaktoren identifiziert und damit begonnen die Ergebnisse außerhalb des EST-Systems zu verifizieren. Im Weiteren soll nun ein besseres Verständnis für die molekularen Ursachen epigenetischer Effekte erzielt werden, um so möglichst allgemeingültige Biomarker für epigenetische Noxen zu entwickeln. Neben der Fortführung der bereits begonnen Arbeiten ist geplant die Untersuchungen auf weitere Substanzen auszuweiten. Langfristiges Ziel ist es einen Hazard-anzeigenden Test zu etablieren, mit dem in Zukunft Substanzen bereits im Vorfeld als potentiell epigenetisch wirksam identifiziert werden können.
Abschnittsübersicht
Fachgebiete
- Biotechnologie
Rahmenprogramm
Förderprogramm
Ausführende Einrichtung
BfR - Abteilung 7: Chemikalien- und Produktsicherheit (BfR - CPS)
