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Epigenetische Regulation krebs-relevanter Stoffwechselwege in Dickdarmepithelzellen durch mikro-RNA’s in Abhängigkeit von der Folatversorgung

Projekt

Ernährung und Verbraucherschutz

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Ernährung und Verbraucherschutz


Förderkennzeichen: BfR-LMS-08-1322-592
Laufzeit: 01.03.2014 - 31.12.2015
Forschungszweck: Angewandte Forschung

In zahlreichen epidemiologischen Studien wurde eine inverse Assoziation zwischen dem Folatstatus und der Entwicklung von Dickdarmkrebs gefunden, während sich in Interventionsstudien ab 800 µg Folsäure am Tag eher eine tumorpromovierende Wirkung auf bereits vorhandene Neoplasien gezeigt hat, was auch in Tierversuchen bestätigt werden konnte. Diese Befunde werden in Deutschland im Kontext des UL für Folsäure von 1 mg pro Tag sowie der zunehmenden Anzahl an Folsäure-angereicherten Lebensmitteln diskutiert. Die Bewertung des tumorpromovierenden Potentials von Folsäure wird dabei von widersprüchlichen wissenschaftliche Daten erschwert. Der Einfluss des Folat-abhängigen C1-Stoffwechsels auf das kanzerogene Risiko ist vor allem für die Folat-Defiziens relativ gesichert. Neben der Tatsache, dass bereits vorhandene Krebszellen durch viel Folsäure einen Wachstumsvorteil erlangen können, trägt Folsäure als Methylgruppen-Donator jedoch auch zur Methylierung der Promotoren von Tumor-Supressorgenen bei. Weiterhin gibt es Hinweise aus einer Human-Interventionsstudie, dass eine Folsäuresupplementierung von 1 mg pro Tag bei den Probanden Immun- und Entzündungsparameter hochreguliert, was ebenfalls kanzerogene Prozesse begünstigen kann. Proliferierende Krebszellen müssen mindestens drei Notwendigkeiten miteinander verknüpfen. Die Aufrechterhaltung eines hohen Energiestatus, eine verstärkte Synthese von Makromolekülen sowie die Aufrechterhaltung eines geeigneten Redoxstatus. In Krebszellen ist daher häufig auch der Energiestoffwechsel sowie die Nährstoffaufnahme neu organisiert. Die koordinierte Umorganisation des zellulären Stoffwechsels erfolgt u.a. über eine veränderte Expression regulatorischer mikro-RNA’s. In zunehmendem Maße wird erkannt, dass diese Regulationsprozesse durch die Verfügbarkeit von Makro- und Mikronährstoffen beeinflusst werden kann. Auf Grund ihrer metabolischen Funktionen als Methylgruppen-Donator sollte dies insbesondere auf die Folsäure zutreffen. Es liegen bisher jedoch nur sehr wenige Arbeiten vor, die den Einfluss von Nährstoffen auf die mikro-RNA-Expression in Zellen und Organismen untersuchen. Unter Folsäuredefiziens wurden jedoch Veränderungen in der Expression von mikro-RNA’s festgestellt. Etwa 50 % der davon betroffenen mikro-RNA’s sind ebenfalls häufig in Kolonkarzinomzellen dereguliert. Inwieweit auch unphysiologisch hohe Folsäurekonzentrationen zu einer Deregulation von mikro RNA’s beitragen, soll im vorliegenden Projekt untersucht werden. Dafür soll die Expression von mikro-RNA’s, die krebsrelevante Stoffwechselwege regulieren, nicht-tumorigener Dickdarmepithelzellen mit Kolonkarzinomzellen, die in unterschiedlichen Folatkonzentrationen kultiviert wurden, miteinander verglichen werden. Ergebnisse: Das Hauptergebnis dieser Studie ist die signifikante down-Regulation der mikro RNA hsa-miR-146a in HT29 Zellen, die mit hoher Wahrscheinlichkeit die unmittelbare molekulare Ursache für die gleichzeitige Hochregulation des Chemokin-Rezeptors CXCR4 ist, dessen Aktivierung durch den Stromal-derived-Factor 1 (SDF1 bzw. CXCL12) eine Signalkaskade induziert, die die Migration von Zellen und die Angiogenese begünstigt. Neben der Expression von CXCR4 reguliert die hsa-miR-146a sowohl weitere krebs-relevante (EGFR, KLF4 und UHRF1) als auch entzündungsrelevante Gene (FAS, TRAF6, IRAK 1 und 2), deren Zusammenspiel insbesondere entzündungs-getriebene Karzinogenese-Prozesse vorantreiben. Damit nimmt die hsa-miR-146a eine Schlüsselstellung ein, deren Folat-beeinflusste Regulation zu den Daten aus Humanstudien passt, die bei Probanden unter Folsäuresupplementierung eine Deregulierung von Immun- und Entzündungsparametern in Dickdarmbiopsien und im Blutplasma gezeigt haben. Auch die Tatsache, dass sich vor allem in den malignen HT29-Zellen die Folsäurekonzentration auf die mikro-RNA-Expression auswirkt, während in den nicht-malignen HCEC-Zellen kein systematischer Einfluss zu erkennen ist, passt zu den gegenwärtig diskutierten Hypothesen, dass der tumorpromovierende Effekt von Folsäure vor allem dann auftritt, wenn bereits präkanzerogene Gewebeveränderungen vorhanden sind. Bisher ist jedoch unklar, über welche Mechanismen die Folsäure die mikro-RNA-Expression beeinflusst. Weiterhin ist es erforderlich, zu untersuchen, ob diese im vorliegenden Projekt identifizierte folsäure-abhängige Regulation Krebs- und entzündungsrelevanter Gene durch die hsa-miR-146a auf der Ebene der zellulären Physiologie auch tatsächlich in einer gesteigerten Migrationsfähigkeit der Zellen resultiert.

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